Johnny Depp nasce e vive la sua gioventù nel Kentucky, nella sua cittadina natale di Owensboro. Johnny Depp ha due fratelli, Chickiu Danny, e due sorelle, Cristie (sorella maggiore, che si prendeva cura di Johnny) e Debbie. La loro madre è una cameriera ed il padre è un ingegnere comunale. Ha due figli, Jack e Lily-Rose Melody, avuti dalla sua ultima compagna, Vanessa Paradis. La famiglia di Depp ha ascendenza principalmente irlandese, tedesca e cherokee. Il libro Johnny Depp: Un genere di illusione  dichiara che la famiglia Depp sia nata da un francese Pierre Deppe o Dieppe che erano andati a vivere in Virginia intorno al XVII e XVIII secolo. Johnny Depp più volte ha detto scherzando che l'origine del suo cognome in tedesco si traduce in “idiota„ o "sciocco" (sempre in chiave scherzosa sostiene che esso sia realmente allineare alla sua personalità). La nonna materna di Johnny, Minnie, era una nativa americana cherokee e anche il padre vanta lontane parentele con questo popolo.

Depp si trasferisce con la famiglia nella città costiera di Miramar, in Florida, poco dopo la morte del nonno, al quale era particolarmente legato, e che gli ha trasmesso la passione per il gospel e la musica.

La madre gli regala una chitarra elettrica e Johnny, ragazzino chiuso e scontroso, forma la band "The Kids" che ottiene un buon successo in Florida. I genitori divorziano nel 1978 e Johnny va a vivere con la madre. Un anno dopo abbandona casa e scuola per andare a vivere nella sua auto con l'amico Sal Janco

A vent'anni si sposa con Lori Ann Allison, sorella di un membro dei Kids, e due anni dopo, già divorziati, partono insieme per Los Angeles, dove il nuovo fidanzato dell'ex-moglie, Nicolas Cage, lo incoraggia per primo a tentare una carriera come attore.

Johnny, che soffre di coulrofobia, debutta, nel 1984, recitando in Nightmare: dal profondo della notte di Wes Craven. Dopo un paio di altre apparizioni sul grande schermo, nel 1987, ricoprendo il ruolo principale nella serie TV 21 Jump Street, al fianco dell'amico Janco, ottiene grande fama negli Stati Uniti.

Ma è tre anni dopo che a Johnny viene affidato il primo ruolo da protagonista sul grande schermo: sul set di Edward mani di forbice non solo nasce il lungo sodalizio con il regista Tim Burton, ma anche un'importante relazione con Winona Ryder, per la quale si fa addirittura tatuare "Winona forever" sul braccio, che poi fa trasformare con un'operazione chirurgica in "Wino forever", cioè "ubriaco per sempre"!

Negli anni successivi recita per Emir Kusturica, Lasse Hallström, Jim Jarmusch, Terry Gilliam, Roman Polanski e Robert Rodriguez, spesso al fianco di star come Marlon Brando o Al Pacino, oltre che ancora per Burton. Johnny, arrivato anche alla nomination all'Oscar prima con La maledizione della prima luna e, successivamente, con Neverland - Un sogno per la vita, è anche famoso per la sua irruenza: egli, infatti, è stato arrestato due volte: per aver pestato dei paparazzi a Londra e per aver distrutto la stanza di un hotel a New York dopo un litigio con Kate Moss.

Infine nel 2005 Johnny ritorna a lavorare con il regista e grande amico Tim Burton in una doppia veste: in carne ed ossa per il film La fabbrica di cioccolato e come doppiatore di un personaggio modellato sulle sue fattezze in La sposa cadavere, due successi di pubblico e critica.

Dopo relazioni con Winona Ryder e Kate Moss sembra aver trovato finalmente una compagna fissa: dal 1998 vive con l'attrice e cantante francese Vanessa Paradis, che gli ha dato anche due figli: Lily-Rose Melody nel 1999, alla quale l'attore è talmente legato da aver dichiarato di aver iniziato a vivere veramente solo dopo la sua nascita, e Jack nel 2002.

I due hanno scelto di vivere nella campagna francese, nonostante Johnny possieda un castello alquanto singolare sul Sunset Boulevard, appartenuto in precedenza a Bela Lugosi, che ha acquistato nel 1995 per una "modesta" cifra pari a 2 milioni e 300 mila dollari.

L'attore è anche il proprietario del Viper Room, un locale gestito da Sal Janco, che nel 1993 è stato, purtroppo, scenario della morte di River Phoenix, grande amico di Johnny. Possiede, inoltre, anche il Man-Ray, un altro locale nel centro di Parigi.

La musica rimane comunque una sua grandissima passione: ha suonato anche per alcuni brani del gruppo britannico degli Oasis.

Si può considerare uno tra gli attori più belli (anche se odia essere definito un "sex symbol"), nonché uno dei migliori del momento per la sua incredibile capacità di recitare in modo perfetto ruoli fuori dal comune e per aver sempre scelto ruoli difficili da comprendere senza curarsi dell'opinione pubblica.

Ultimamente circolano delle voci secondo cui si starebbe preparando un lungometraggio sulla vita del cantante dei Queen Freddie Mercury e sembrerebbe che Johnny Depp sia stato scelto per rappresentare il compianto carismatico cantante. Conferme sono arrivate anche da Brian May, chitarrista dei Queen^.